Ингибиторы РААС не влияют на риск переломов у женщин в постменопаузе

Ингибиторы ароматазы в качестве адъювантной терапии для женщин в постменопаузе: терапевтический прогресс, но многие нерешенные вопросы

За последние несколько лет адъювантная гормональная терапия для женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы стала намного сложнее. В этом комментарии рассматривается текущий статус пяти основных испытаний, оценивающих использование ингибиторов ароматазы в установке адъюванта. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что ингибиторы ароматазы эффективны либо в виде предварительной терапии, либо после курса тамоксифена. Текущие испытания будут сравнивать эти подходы и будут служить руководством для использования этих агентов в ближайшие годы.

За последние несколько лет адъювантная гормональная терапия для женщин в постменопаузе с положительным раком молочной железы с рецепторами гормонов значительно усложнилась. До этого периода стандартом ухода за женщинами в постменопаузе с ранней стадией, положительным раком молочной железы рецептора эстрогена было лечение в течение 5 лет тамоксифеном, что уменьшало ежегодный риск рецидива заболевания почти на 50% [1]. Тамоксифен ассоциируется с редкими, но потенциально фатальными побочными эффектами рака эндометрия и венозного тромбоза, но долгосрочное наблюдение за несколькими исследованиями показало очень благоприятное соотношение риск-польза.

Растущий объем данных показал, что ингибиторы ароматазы могут дополнительно снизить риск рецидива рака молочной железы. Пять основных рандомизированных исследований способствовали нашему пониманию роли ингибиторов ароматазы в установке адъюванта. Два из этих исследований, исследование Anastrozole или Tamoxifen Alone или Combination (ATAC) и исследование BIG 1-98 Международной исследовательской группы по изучению рака молочной железы сравнивали ингибитор ароматазы (летрозол) с тамоксифеном в качестве начальной гормональной терапии в адъювантной установке [2-4 ]. В трех других исследованиях использовались стратегии кроссовера; в исследовании Intergroup Exemestane Study (IES) и австрийской исследовательской группе по изучению рака молочной железы и колоректального рака (ABCSG) 8 / немецкое исследование ARNO 95 (анастрозол) сравнивали кроссовер с ингибитором ароматазы по сравнению с продолжающимся тамоксифеном у женщин, которые завершили 2-3 года тамоксифена [5,6]. В исследовании МА-17 сравнивалось использование летрозола с плацебо после 5 лет применения тамоксифена [7].

Первичной конечной точкой этих испытаний была безрецидивная или безрецидивная выживаемость, хотя точное определение этой конечной точки несколько варьировалось в ходе испытаний. Независимо от точного определения, каждое исследование продемонстрировало снижение случаев рака молочной железы у женщин, получивших ингибитор ароматазы. В среднем за 68 месяцев наблюдения ATAC продемонстрировал коэффициент риска (HR) 0,83 (95% доверительный интервал [CI] 0,73-0,94) для женщин с положительным раком молочной железы с гормональным рецептором, обработанным анастрозолом [2]. Абсолютная разница в событиях между анастрозолом и тамоксифеном составила 3,3% через 6 лет. Никакой разницы в выживаемости пока не было продемонстрировано. Исследование BIG 1-98 также продемонстрировало значительно более низкий уровень случаев рака молочной железы в группе ингибитора ароматазы [4]. При медианном наблюдении за 25,8 месяцами HR для рецидива рака молочной железы, второй груди или нездоровой злокачественности или смерти от любой причины составлял 0,81 (95% ДИ 0,70-0,93) в рукаве летрозола по сравнению с тамоксифеном. Неудивительно, что, учитывая короткий ход исследования, не было никакой разницы в общей выживаемости. Следует отметить, что в группе летрозола наблюдалось незначительное увеличение смертельных случаев, не связанных с раком, с избытком сердечной и цереброваскулярной смертности в этой группе (P = 0,08).

Кроссоверные испытания также продемонстрировали значительно более низкие показатели случаев рака молочной железы у пациентов, получавших ингибитор ароматазы. Пациенты в этих исследованиях несколько отличались от таковых в ATAC и BIG 1-98, потому что после 2-3 лет тамоксифена пациенты не болели. В IES HR для рецидива рака молочной железы, контралатерального рака или смерти от какой-либо причины в 30,6 месяца составляла 0,68 (95% ДИ 0,56-0,82) в группе экземестана, что соответствовало 4,7% абсолютной разнице в скоростях событий между две группы [6]. Экземестанская группа также имела значительно более низкий риск отдаленного рецидива (ОР 0,66, 95% ДИ 0,52-0,83) и для контралатеральной первичной груди. В исследовании ABCSG / ARNO HR для локального рецидива, отдаленного рецидива или контралатерального рака молочной железы через 3 года составляла 0,60 (95% ДИ 0,44-0,81) в группе кроссовера по сравнению с группой, получавшей 5 лет тамоксифена [5]. Опять же, был значительно более низкий риск отдаленного рецидива в группе анастрозола (HR 0,61, 95% ДИ 0,42-0,87), но не было существенной разницы в общей выживаемости во время этого начального анализа.

Ингибиторы РААС не влияют на риск переломов у женщин в постменопаузе

Лечение АГ у женщин в постменопаузе

Клинически оправданно использование у женщин в постменопаузе с АГ антагонистов кальция длительного действия фенилалкиламиновой (верапамил) и бензодиазепиновой (дилтиазем) подгруппы. Данные препараты также метаболически нейтральны.

Вместе с тем имеются клинико-патогенетические обоснования для применения у данной категории женщин препаратов второй линии: агонистов имидазолиновых рецепторов и α-1-адреноблокаторов.

Агонисты имидазолиновых рецепторов (в Украине зарегистрирован препарат моксонидин), прежде всего, показаны при АГ на фоне ММС. Препараты этой группы проявляют способность к снижению инсулинрезистентности, избыточной активности симпатической нервной системы, нормализации уровня глюкозы и к улучшению показателей липидного обмена, что в данном случае является исключительно важным [9, 17].

α-1-адреноблокаторы (в частности доксазозин – препарат длительного действия) метаболически нейтральны, обладают значительной антигипертензивной активностью, однако могут приводить к задержке жидкости, особенно у лиц в постменопаузе [9, 17].

ИАПФ, АРА II, высокоселективные β-адреноблокаторы длительного действия без внутренней симпатомиметической активности, β-адреноблокаторы со свойствами α-адреноблокаторов, антагонисты кальция длительного действия дигидропиридинового ряда III поколения.

Наиболее эффективны двухкомпонентные комбинации: β-адреноблокаторы (ИАПФ или АРА II) в сочетании с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда (или тиазидными диуретиками); агонисты имидазолиновых рецепторов в сочетании с малыми дозами тиазидных диуретиков или антагонистами кальция дигидропиридинового ряда.

При недостаточной антигипертензивной эффективности показаны многокомпонентные комбинации: β-адреноблокатры (ИАПФ, АРА II или агонисты имидазолиновых рецепторов) в сочетании с тиазидными диуретиками и антагонистами кальция дигидропиридинового ряда и, возможно, с препаратами второй линии (α-1-адреноблокаторами, прямыми вазодилататорами).

Такая многокомпонентная терапия может понадобиться при описанной выше реноваскулярной АГ с резистентностью к терапии (при данной форме АГ следует осторожно применять ИАПФ, ввиду возможного снижения функции почек у больных с двусторонним стенозированием почечных артерий) [9, 25].

Обязательным условием улучшения прогноза состояния здоровья пациенток с АГ в постменопаузе, впрочем, как и в общей группе больных АГ, является достижение целевых уровней АД – 140/90 мм рт. ст. С учетом того что АГ у женщин в постменопаузе протекает, как правило, на фоне метаболических нарушений и таких заболеваний, как ИБС, СД, нарушения мозгового и периферического кровообращения, подагра, которые существенно повышают риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности, крайне важным является проведение дополнительно к антигипертензивному лечению терапии статинами (класс I, уровень доказательности В), дезагрегантами – ацетилсалициловой кислотой, а в случае непереносимости – клопидогрелем (класс I, уровень доказательности А) и, по показаниям, антидиабетическими препаратами – до нормального уровня гликозилированного гемоглобина (класс I, уровень доказательности В), а также снижающими гиперурикемию средствами.

В связи с высокой прогностически неблагоприятной значимостью ММС необходимо добиваться снижения степени ожирения больных, для чего при недостаточной эффективности диетической коррекции целесообразно применять медикаментозные препараты, такие как орлистат и сибутрамин (класс I, уровень доказательности В) [23, 25, 27, 28].

Подводя итоги анализируемой в статье проблемы патогенеза, клиники и лечения АГ у женщин в постменопаузе, следует подчеркнуть, что продлить жизнь и улучшить ее качество у данной категории пациенток вполне возможно даже при отсутствии в настоящее время надежных с точки зрения доказательной медицины, стандартов ЗГТ.